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Epigenetik aus mikrobieller Sicht

Untersuchungen belegen: Zwischen Umweltfaktoren in der frühkindlichen Entwicklung und der späteren Gesundheit gibt es einen Zusammenhang. Das ist vor allem hinsichtlich perinataler Ernährung und dem Risiko für Adipositas gut untersucht. Forscher diskutieren epigenetische Modifikationen als eine der möglichen Mechanismen. Eine veränderte Mikrobiota im Darm könnte demnach über ihre Stoffwechselprodukte das menschliche Epigenom verändern.

Das humane Genomprojekt war einst der vielversprechende Star am Wissenschaftshimmel. Denn der genetische Code, so glaubten viele, sei der Schlüssel zu nahezu allen humanen Erkrankungen. Doch schnell wurde klar: Gene sind nicht alles. „Denn die genetische Information gibt nur einen Teil des Gesamtaufbaus und Erscheinungsbildes eines Menschen preis“, so Dr. Torsten Plösch von der Universitätsfrauenklinik in Groningen, Holland, bei seinem Vortrag auf der 4. Fachtagung für Mikroökologie am 15. Oktober 2016 in Herborn.

Epigenetische Modifikationen steuern die Ablesehäufigkeit von Genen

Dass nicht alle Gene in jeder Zelle gleich häufig abgelesen und in Proteine übersetzt werden, wird klar, wenn man zum Beispiel Nieren,- Leber- und Hautzellen miteinander vergleicht. Sie alle besitzen bei einer Person ein- und dasselbe Genom, übernehmen aber grundverschiedene Aufgaben. Verantwortlich dafür sind epigenetische Prozesse. Sie steuern, wann welche Gene abgelesen werden. In den letzten Jahren verdichteten sich die Hinweise, dass auch das Mikrobiom im Darm epigenetische Prozesse steuert – auf welche Weise ist Gegenstand eines jungen Forschungsfelds, das die Fragestellung erst seit etwa fünf Jahren intensiv bearbeitet.

In Plöschs Forschungsgebiet “Developmental Origins of Health and Disease” befassen sich Wissenschaftler mit der perinatalen Entwicklung des Menschen. Sie untersuchen, wie beispielsweise die Ernährung von Vater und Mutter, aber auch Umweltfaktoren wie Stress oder Chemikalien das spätere Krankheitsrisiko des heranwachsenden Kindes beeinflussen. „Wir vermuten, dass der Zusammenhang zwischen frühkindlicher Ernährung und anderen Faktoren die Gesundheit des Menschen in einem höheren Alter durch epigenetische Veränderungen beeinflussen kann“, erklärte Plösch in seinem Vortrag.

Die Barker-Hypothese

Das Forschungsfeld der perinatalen Entwicklung rief einst der britische Epidemiologe David Barker (1938 – 2013) ins Leben. Er stellte fest: in den 1970er Jahren kam es in den armen Regionen Großbritanniens vermehrt zu koronaren Herzerkrankungen. Barker wollte das Phänomen auf Faktoren zurückführen, die die Menschen in diesen Regionen bereits in der Kindheit beeinflusst hatten. So schwärmte Barkers Team aus und durchkämmte die Archive britischer Krankenhäuser, um die Geburtsgewichte tausender Briten zu katalogisieren.

Zusammenhang zwischen Geburtsgewicht und Krankheitsrisiko

In einem zweiten Schritt versuchten die Forscher um Barker, die Kinder wiederzufinden, die zum Zeitpunkt der Studie um die 60 Jahre alt waren. Das gelang den Wissenschaftlern bei 10.141 Männern und 5.585 Frauen. Der nach der Heirat geänderte Geburtsname erschwerte bei den Frauen die Suche. „Die Daten wurden in einer ganzen Reihe von Publikationen zu unterschiedlichen Krankheitsbildern verarbeitet“, so Plösch. „Doch alle spiegeln ein und dasselbe Phänomen wider: Kinder mit einem idealen Geburtsgewicht haben im Alter ein geringeres Erkrankungsrisiko als Kinder mit einem extrem hohen oder geringen Geburtsgewicht.“1 Die Daten lieferten eine anschauliche Korrelation zwischen Geburtsgewicht und Krankheitsrisiko, ließen aber viele Fragen offen.

Das Problem der Baker-Daten war: Ernährung und Lebensstil der Mütter während der Schwangerschaft waren zum Beispiel nicht bekannt. Doch auch hier könnte der Schlüssel zu Gesundheit und Krankheit im Alter liegen.

Der niederländische Hungerwinter und seine Nachkommen

Im niederländischen Hungerwinter 1944/45 zur Zeit der deutschen Besetzung hatten die meisten Niederländer nicht mehr als 1.000 kohlenhydratbasierte Kilo-Kalorien pro Tag zu essen. 20.000 Menschen verhungerten. Nach dem Hungerwinter befreiten die Alliierten die Niederlande und die Ernährungssituation verbesserte sich schlagartig. Die Wissenschaftler untersuchten anhand der dramatischen Umstände, die etwa 4 Monate lange anhielten, wie sich Hungern in der Schwangerschaft auf die Gesundheit der Nachkommen im Erwachsenenalter auswirkt.

„Die Daten lassen darauf schließen, dass prä-diabetische Faktoren durch Hungern während aller drei Schwangerschaftstrimester gefördert werden. Auf andere schwere Erkrankungen wie Brustkrebs oder die chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD) wirkte sich jedoch hauptsächlich ein Nahrungsentzug während des ersten Trimesters aus.“2 Andere Studien zeigten, dass neben dem Hunger auch existentieller Stress und andere Faktoren in der Schwangerschaft eine wesentliche Rolle bei der Entwicklung der Nachkommen spielt.

„Aus diesen Erkenntnissen entstand unsere Hypothese, dass die Langzeitfolgen früher Umgebungsfaktoren durch epigenetische Modifikationen wichtiger regulatorischer Faktoren vermittelt werden“, erklärte Plösch. Eltern übertragen ihre „Erfahrungen“ mit Hilfe von epigenetischen Modifikationen der DNA auf ihre Nachkommen. „Die wiederum reagieren dann anders auf Reize aus der Umgebung.“

Was ist Epigenetik?

Die Epigenetik fasst Faktoren zusammen, die die Aktivität eines Gens und damit die Entwicklung der Zelle lediglich zeitweilig festlegen. Epigenetische Modifikationen beeinflussen das Ablesemuster der DNA, indem sie bestimmte Abschnitte der DNA für Ableseenzyme leichter oder schwerer zugänglich machen. Die Veränderungen können in einer DNA-Methylierung, in einer Modifikation der Histone oder im beschleunigten Abbau von Telomeren bestehen. Sie lassen sich ausschließlich im Erscheinungsbild eines Organismus beobachten; die DNA bleibt in ihrer Sequenz vollständig erhalten.

„Ein anschauliches Beispiel für epigenetische Prozesse sind Raupe und Schmetterling. Beide besitzen exakt dasselbe Genom. Weil die Gene in beiden Wesen aber durch epigenetische Prozesse unterschiedlich abgelesen werden, sehen Raupe und Schmetterling so verschieden aus“, erläuterte Plösch. Beim Menschen sorgen epigenetische Prozesse unter anderem dafür, dass sich Stammzellen zu den verschiedenen Körperzellen wie Nieren-, Leber- und Hirnzellen ausbilden. Im Gegensatz zu DNA-Mutationen sind epigenetische Veränderungen reversibel. Sie können, müssen aber nicht zwingend, an die Tochterzellen weitergegeben werden. Doch was beeinflusst die epigenetischen Prozesse in einem Organismus?

Wie die Ernährung das Epigenom verändern kann

Den Einfluss der Ernährung auf das Epigenom veranschaulichte Plösch an den gelbfelligen Agoutimäusen. Bei den Mäusen hängt die Fellfarbe der Nachkommen von der Ernährung der Mutter ab. Erhält das Weibchen eine besonders methylreiche Kost, bringt es – gepaart mit einem bräunlichen Wildtyp-Männchen - weniger gelb gefärbte Nachkommen zur Welt als bei methylarmer Kost. Untersuchungen zeigten, welcher molekulare Mechanismus hinter dem Phänomen steckt: Stehen dem heranwachsenden Organismus mehr Methylgruppen zur Verfügung, werden DNA-Abschnitte, die für die Fellfarbe der Nachkommen codieren, nicht mehr abgelesen.3 „Die gelbe Fellfarbe weicht dann zugunsten des bräunlichen Wildtyp-Fells – die Ernährung beeinflusst hier direkt das Epigenom“, so Plösch.

DNA-Methylierung kann über Generationen weitergegeben werden

Ein Hungermodell an schwangeren Mäusen zeigte außerdem: die DNA-Methylierung kann über Generationen weitergegeben werden.4 Selbst in der zweiten Generation waren bei Nachkommen von Mäusen, die während der Schwangerschaft nur die Hälfte der Kalorien einer Vergleichsgruppe erhielten, die Ablesemuster der Gene messbar verändert: Gene des Fettsäurestoffwechsels in der Leber wurden bei diesen Tieren deutlich seltener abgelesen als bei den Nachkommen normal ernährter Mäuse. In verschiedenen Organen und in den Spermien der Nachkommen fanden die Wissenschaftler ihre Beobachtungen auf der Methylierungsebene bestätigt.

„Inzwischen sind zahlreiche Faktoren bekannt, die durch die mütterliche Ernährung epigenetisch verändert werden können“, so Plösch, „doch keiner der Faktoren wird dabei dramatisch verändert.“ Die Addition vieler kleiner Veränderungen führe vielmehr in der Summe dazu, dass sich die Stoffwechsellage der Nachkommen verändere, fasste Plösch zusammen.

Wie Bakterien das Epigenom beeinflussen könn(t)en

Lange Zeit interessierten sich nur wenige für die Bakterien im Darm. „Doch irgendwann konnte man die Mikrobiota in der Stoffwechselforschung einfach nicht mehr länger ignorieren“, so Plösch. Dabei drängten sich folgende Fragen auf: Hat eine Veränderung des Darm-Mikrobioms Langzeitfolgen für das Epigenom? Und gibt es Interaktionen zwischen den Bakterien und dem Epigenom? Um Antworten zu finden, untersuchten die Wissenschaftler um Plösch, wie sich Flaschenmilch gegenüber Muttermilch auf das Darm-Mikrobiom von Säuglingen auswirkt.13

Zusammenhang zwischen Ernährung, Darmbakterien und Epigenom

Typische Muttermilchbakterien wie Bifidobakterien oder Ruminokokken produzieren Folsäure - ein Stoff, mit dem sich die DNA-Methylierung erhöhen lässt. „Hier haben wir den Zusammenhang zwischen Ernährung, Darmbakterien und Epigenom", erläuterte Plösch, „Doch ob die unterschiedliche Ernährung tatsächlich im Baby zu einem unterschiedlichen Epigenom führt, können wir im Moment noch nicht sagen.“

Sicher ist: die Zusammensetzung der Darm-Mikrobiota lässt sich durch die Ernährung und andere Faktoren wie Antibiotika-Therapien beeinflussen. Je nach Zusammensetzung stellen die Darmbakterien unterschiedliche Stoffwechselprodukte her. „Vorstellbar ist, dass vor allem die Darmzellen, aber auch die Immunzellen im Darm, die Zellen in der Pfortader oder in der Leber von diesen Metaboliten erreicht werden. Dort sind sie entweder Substrate für die Methylierung oder sie beeinflussen bestimmte Enzyme, die an epigenetischen Prozessen beteiligt sind“, fasste Plösch zusammen. „Die so verursachten Veränderungen im Ablesemuster der Gene können unter Umständen lange erhalten bleiben.“

Klärungsbedarf: Wie viele bakterielle Metabolite erreichen das Körperinnere?

Welche Nahrungsmittel zu Stoffwechselprodukten im Darm verwertet werden, die das Epigenom beeinflussen, sei noch nahezu unbekannt. Zu klären gelte es jetzt, ob und wie viele bakterielle Metabolite die Darmschleimhaut durchdringen und die unterschiedlichen Körperzellen epigenetisch verändern. Auch die Auswirkungen hoher Folsäure-Gaben in der Schwangerschaft auf das Epigenom des Babys müssten in Zukunft genauer untersucht werden.

Literatur:

  1. Barker DJ et al. The relation of small head circumference and thinness at birth to death from cardiovascular disease in adult life. BMJ. 1993 Feb 13;306(6875):422-6.
  2. Rueda-Clausen CF et al. The early origins of cardiovascular health and disease: who, when, and how. Semin Reprod Med. 2011 May;29(3):197-210.
  3. Jirtle RL and Skinner MK Environmental epigenomics and disease susceptibility. Nat Rev Genet. 2007 Apr;8(4):253-62.
  4. Martínez D et al. In utero undernutrition in male mice programs liver lipid metabolism in the second-generation offspring involving altered Lxra DNA methylation. Cell Metab. 2014 Jun 3;19(6):941-51.
  5. David LA et al. Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome. Nature. 2014 Jan 23;505(7484):559-63.
  6. Ridaura VK et al. Gut microbiota from twins discordant for obesity modulate metabolism in mice. Science. 2013 Sep 6;341(6150):1241214.
  7. Karlsson FH et al. Gut metagenome in European women with normal, impaired and diabetic glucose control. Nature. 2013 Jun 6;498(7452):99-103.
  8. Le Chatelier E et al. Richness of human gut microbiome correlates with metabolic markers. Nature. 2013 Aug 29;500(7464):541-6.
  9. Serino M et al. Metabolic adaptation to a high-fat diet is associated with a change in the gut microbiota. Gut. 2012 Apr;61(4):543-53.
  10. Duncan SH et al. Human colonic microbiota associated with diet, obesity and weight loss. Int J Obes (Lond). 2008 Nov;32(11):1720-4.
  11. Ley RE et al. Microbial ecology: human gut microbes associated with obesity. Nature. 2006 Dec 21;444(7122):1022-3.
  12. Schwiertz A et al. Microbiota and SCFA in lean and overweight healthy subjects. Obesity (Silver Spring). 2010 Jan;18(1):190-5.
  13. Mischke M et al. Maternal Western-Style High Fat Diet Induces Sex-Specific Physiological and Molecular Changes in Two-Week-Old Mouse Offspring. PLoS One. 2013; 8(11): e78623.

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